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內毒素的發現主要應歸功于對霍亂弧菌（vibrio cholera）的研究。在19世紀后期，經常發生霍亂流行，尤其是1892年前后，在世界一些大的海港城市發生了大規模霍亂流行，成千上萬的人因此而死亡。因此，當時霍亂研究備受關注。1884年，Robert Koch證明霍亂弧菌為霍亂的致病菌，并在他的實驗室里系統地開展了霍亂弧菌的致病性研究。當時在該實驗室工作的Richard Pfeiffer（1858~1945）研究發現，霍亂弧菌除釋放不耐熱的外毒素到培養基外，并觀察到霍亂弧菌能產生第2種完-全不同的毒素，這種毒素可牢固結合在細菌細胞上，具有很強的毒性作用，在細菌溶解時才被釋放出來。由于這種毒素與已發現的其他毒素明顯不同，Pfeiffer稱其為內毒素（endotoxin）。之后“內毒素”一詞被文獻廣泛引用。

幾乎同時，意大利人Eugenio Centanni（1863~1948）利用乙醇及其他分離過程，從大腸桿菌、鼠傷寒沙門菌等自溶物中分離出---種無菌白色粉末的高致熱原性物質。該物質對熱十分穩定，不屬于蛋白質，且與細菌的生存和細菌感染引起的病理變化密切相關，被他稱為Pyrotoxina。應該說，Centanni已獲得較高純度的內毒素，是第一個認識細菌致熱原與內毒素間密切關系的人。

Edmundweil（1879~1922）和ArthurFelix（1887~1956）在變形桿菌的研究中發現，細菌培養物呈兩種生長形式：即聚集（swarming）生長和不聚集（nonswarming）生長。他們將聚集生長的細菌稱為Hauch（德語），不聚集生長的細菌稱為Ohne hauch。并從中分離出兩種不同的物質，被他們分別稱為H-抗原和O抗原。其中，O-杭原耐熱。實際上，O抗原就是內毒素。此外，A Joos將從鼠傷寒菌分離得到的熱穩定物質稱為β-agglutinogens。

Pfeiffer的內毒素、Centanni的pyrotoxina和其他學者分離出的細菌過濾物均為含有多種細菌產物的混合物。經歷了數十年后，法國微生物學家Andre Boivin（1895~一1949）與羅馬尼亞科學家Lydia Mesrobeanu（1908~1978）一道在1932年發明了一種至今仍被廣泛采用的從革蘭陰性細菌提取內毒素的方法：即三-氯-乙-酸（trichloroacetic acid，TCA）法。該方法分離得到的產物主要為多糖和脂質，僅含少量蛋白，被他們稱為antigenes glycido-lipidiques（法語）。Pennel和Huddeleson利用TCA法從布魯桿菌中也獲得了細菌毒素，被他們稱為內抗原（endoantigen）。Walter T.J.Morgan和Walter F.Goebel利用有機溶劑和水進一步改進TCA提取方法，從而使獲得的產物更為均一。隨后的研究中，許多學者都采用Morgan的提取物。

20世紀40年代初期，美國Bradley Coley醫師利用滅活的Bacillus prodigiousus和鏈球菌的高致熱原性混合物治療惡性腫瘤病人，取得明顯療效。Murray Shear試圖從Coley疫苗的活性成分Bacillus prodigiousus中分離出致腫瘤壞死的物質。結果顯示，分離物主要為多糖和脂質成分，含有少量蛋白，被Shear等命名為脂多糖（lipopolysaccharide）。

20世紀40年代后期，otto Westphal和Otto Luderitz系統地分析了Walter Morgan從沙門菌、大腸桿菌和其他腸道桿菌的分離物，進一步發現分離物的致熱活性主要集中在O-抗原復合物中，且未降解多糖呈高致熱原性，結合蛋白的多糖活性較低，降解多糖和單純蛋白質則完-全無活性。1952年，Westphal建立了一種新的更有效的分離方法，即熱-酚-水抽提法（hot-phenol-water extraction method），其分離物幾乎不含蛋白，僅含糖、磷和脂肪酸成分，具有非常強的生物活性，靜脈內注射1ng/kg，就可致人發熱，被Westphal和Luderitz稱為脂多糖。該方法的建立被認為是內毒素研究史-上的里程碑，并成為經典的分離方法而被廣泛應用。

顯然，早在20世紀初期，人們已從不同的革蘭陰性細菌中分離出不同形式或不同純度的內毒素物質，不同的實驗室對其有不同的命名。隨著內毒素分離方法不斷改進和提高，以及相關學科，如化學、生物學、血清學的發展，20世紀50年代后，人們逐步認識到這些從革蘭陰性細菌分離得到的物質實際上為同一種成分，并且是所有革蘭陰性細菌細胞壁外膜上的主要結構成分，對細菌生長和活力至關重要，是革蘭陰性細菌的主要致病因子，并將這些物質統稱為內毒素或脂多糖（LPS）。從此，內毒素的研究日益受到微生物學家，臨床醫師、生物學家和免疫學家的普遍重視。

1952年和1958年分別在美國紐約和德國弗賴堡召開了第一、二屆內毒素國際會議。1988年，在美國得克薩斯大學微生物學教授L.Joe Berry的倡導和努力下，成立了國際內毒素學會（International Endotoxin Society，IES），第一屆學會主席為賓夕法尼亞大學免疫學教授Alois Nowotny。目前會員已遍布六大洲，39個國家，400多名會員。1994年，創辦了《內毒素研究雜志》（Journal of Endotoxin Research），得克薩斯大學醫學中心的David C.Morrison教授為第一任主編。